質構儀在片劑研究中的應用

片劑為(wei) 臨(lin) 床應用廣泛的劑型，其處方組成複雜，微觀結構和機械性能與(yu) 其壓製、包衣、崩解、溶出或釋放、體(ti) 內(nei) 療效及包裝和運輸等息息相關(guan) 。但藥典規定的片劑測試項目尚不能地闡明片劑微觀結構與(yu) 療效的關(guan) 係。

質構儀(yi) (texture analyzer)又稱物性測試儀(yi) ，主要由力量感應元(load cell，或稱微量天平)、曲臂機械傳(chuan) 動和電路控製元件組成。其測試探頭和夾具多樣，經夾具固定藥片，選擇適宜探頭對藥片施加作用力，記錄力或形變隨位移或時間的變化曲線，可實現片劑從(cong) 成型、崩解、溶出到體(ti) 內(nei) 黏附與(yu) 釋藥等過程的微觀機械性能評價(jia) 。

1、片劑的機械強度

機械強度的定量測定是片劑研究從(cong) 經驗到科學的分水嶺。但目前片劑機械強度的常規檢查僅(jin) 為(wei) 硬度和脆碎度，不能直觀反映物料壓縮後的內(nei) 部和表麵結合特性。采用質構儀(yi) ，測得力- 位移或力-時間曲線，可對片劑的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強度進行全麵評價(jia) 。

1.1 單層片的內(nei) 部結合強度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應變(strain index，SI) 三大壓片性能指數指導片劑處方篩選，其中壓合指數為(wei) 抗張強度( σT) 與(yu) 壓入硬度(indentation hardness，P) 之比。將常用填充劑[ 微晶纖維素(MCC)、無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、甘露醇、乳糖和預膠化澱粉等] 分別與(yu) 2％硬脂酸鎂和0.2％微粉矽膠混合壓製直徑10 mm 的平片，采用壓縮模式，1 cm2不鏽鋼探頭測定徑向破碎力，計算σT ；用直徑2 mm的P2 探頭測定穿刺作用力，計算P 值和BI 值。研究表明，其σT 值依次為(wei) MCC> 無水磷酸氫鈣>二水磷酸氫鈣> 甘露醇> 乳糖> 預膠化澱粉；P 值依次為(wei) 無水磷酸氫鈣> 二水磷酸氫鈣> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預膠化澱粉。根據BI 值與(yu) 形變速率的關(guan) 係將填充劑分為(wei) 三大類：塑性物料( 如MCC)，隨形變速率增大，BI 值降低，片劑內(nei) 部結合強度降低；黏彈性物料( 如預膠化澱粉與(yu) 甘露醇)，隨形變速率增大，BI 值增大，片劑內(nei) 部結合強度提高；脆性物料( 如無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣和乳糖)，BI 值與(yu) 形變速率無關(guan) 。

1.2 多層片的層間結合強度

多層片的層間脫離主要與(yu) 處方中彈性、塑性和脆性物料的配比，壓力大小和形變速率等有關(guan) 。層間結合缺陷和層間結合力是多層片的重要製劑性能評價(jia) 指標。層間結合缺陷常用掃描電鏡(SEM)、X 射線斷層掃描(MicroCT)、太赫茲(zi) 、近紅外等直觀成像觀察法檢測。層間結合力常用質構儀(yi) 測定，測試模式有彎曲、拉伸、剪切、徑向壓縮和V 型斷裂等。

分別采用質構儀(yi) 剪切和拉伸模式測定層間結合力( 圖1)。研究表明，雙層片的剪切應力大於(yu) 拉伸應力，二者之間具有相關(guan) 關(guan) 係。若能固定片劑並精密定位測試界麵，剪切測試更簡便；但在片劑層間結合機械性能研究時，拉伸測試結果更準確可靠。

為(wei) 了防止釋藥過程層間分離所致的藥物突釋或片間釋藥差異，研究人員設計了中間藥物速釋層、上下阻滯層[PEO 303 和聚乙二醇(PEG)6000]的鹽酸坦索羅辛三層骨架緩釋片。測試條件為(wei) 力量感應元5 kg，直徑2.5 mm 的球形探頭，下行速率0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖2)。結果顯示，釋藥0.5 h 時，藥片的層間剪切功大，中間層片重為(wei) 60 mg 的藥片剪切功較90 mg 的大；之後剪切功急劇下降，至1 h 時趨於(yu) 平衡，且2 種三層片間無顯著性差異。原因可能在於(yu) 0.5 h 時，中間層溶解，上下阻滯層中的PEO 快速吸水溶脹、卷曲並包裹中間層。其中，中間層60 mg 的藥片，阻滯層溶脹後對中間層包裹完整，故層間結合力大；隨著時間推移，PEO 繼續吸水，高分子鏈鬆弛，層間結合力下降。若中間層太厚，上下阻滯層在釋藥初期溶脹後的程度不能*包裹中間層或阻滯層的包裹作用力較弱，則極可能導致胃腸道中藥物突釋。

2、親(qin) 水凝膠骨架片的溶脹、溶蝕與(yu) 釋藥機製

親(qin) 水凝膠骨架片由藥物、親(qin) 水凝膠型高分子、適宜的填充劑、黏合劑及潤滑劑等組成。藥物的釋放是介質由外向內(nei) 、藥物和可溶性輔料由內(nei) 向外的傳(chuan) 質，與(yu) 凝膠骨架的溶脹與(yu) 溶蝕相結合的複雜動力學過程。通常，親(qin) 水凝膠骨架片在釋藥過程中由內(nei) 至外可依次分為(wei) 幹片芯( 高分子以玻璃態存在，藥物分子和水分子的擴散速率極慢)、水滲入層[ 水分子擴散進入高分子的致密間隙，破壞分子間氫鍵，增塑高分子，使其玻璃化轉變溫度(Tg) 降至37 ℃以下] 和高度水化的凝膠層( 高分子鏈的運動速率和介質的擴散速率均較快)( 圖6)。藥物的溶解主要發生在水滲入層和凝膠層的界麵。片芯的吸水速率、高分子的溶脹速率、凝膠層的厚度和凝膠強度決(jue) 定了片劑的釋藥速率。質構儀(yi) 可同時進行介質擴散速率、凝膠層厚度和凝膠強度測定，方便快捷，結果準確。

2.1 介質擴散速率和凝膠層厚度

通常采用穿刺模式，使用直徑2 mm的圓柱形不鏽鋼探頭，得到力- 位移或力- 時間曲線。根據幹片芯與(yu) 凝膠層相界麵處的阻力差異，確定介質擴散速率和凝膠層厚度。

2.2 凝膠強度

骨架中親(qin) 水凝膠的強度決(jue) 定了藥物釋放的可能機製。凝膠強度高，藥物以擴散釋放為(wei) 主；而凝膠強度低，則以擴散和溶蝕相結合為(wei) 主，且水中溶解度大的藥物可能出現突釋。凝膠強度的測定常用穿刺模式，使用直徑2或4 mm 柱形探頭，或直徑1.5 mm 的球形探頭，探頭穿刺阻力愈大，則凝膠強度愈大。

3、生物滯留片的胃腸道黏附與(yu) 釋藥

生物滯留片口服後在胃腸道的生物黏附性、滯留性及胃腸運動擠壓對滯留和釋藥的影響與(yu) 製劑療效的發揮有重要關(guan) 聯。質構儀(yi) 不僅(jin) 可測定黏膜表麵片劑的黏附力，還可模擬胃腸運動以研究片劑受擠壓後的釋藥情況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏膜是胃黏附性研究中常用的黏膜之一。研究人員將2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃黏膜固定於(yu) 質構儀(yi) 組織夾具中，黏膜朝上；用雙麵膠將藥片固定於(yu) 探頭下端。將藥片浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下行至藥片接觸胃黏膜表麵，施加10 g 作用力並維持300 s ；之後探頭以0.5 mm/s 速率上行，記錄藥片與(yu) 胃黏膜剝離的力- 時間曲線，曲線的頂點即剝離力。結果表明，當卡波姆974P 與(yu) PEO303 之比為(wei) 75 ∶ 25 時，自製阿昔洛韋胃黏附片與(yu) 山羊胃黏膜的黏附強度大，為(wei) (19.3±4.7) g ；而市售速釋片(Zovira) 僅(jin) 為(wei) (9.3±0.8)g ；提高處方中PEO 的用量會(hui) 降低藥片與(yu) 胃黏膜的黏附力。X 射線成像結果顯示，自製片經兔口服後，可在胃表麵黏附滯留8 h。此外，以新鮮的豬腸黏膜為(wei) 模型，測得伊曲康唑- 卡波姆固體(ti) 分散微片的黏附力為(wei) 100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機械作用後片劑的滯留和釋藥特性

片劑口服後通常在胃和小腸的轉運時間為(wei) 2 和4 h。餐後人胃的機械力約2.0 N，而空腹時人小腸的機械力約1.2 N。為(wei) 此，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong) 溶出杯中取出，采用直徑13 mm 的柱形探頭，以2.0 和1.2 N 的作用力分別模擬人胃和小腸的收縮力以擠壓藥片，再將該片放回溶出杯中繼續釋放試驗。結果顯示，鹽酸四環素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠體(ti) 二氧化矽- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin) 水凝膠骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時探頭位移逐漸增大至3.5 mm，但8 h 時探頭至1.3 mm 即感應不到作用力，說明受擠壓5 次的藥片失去機械強度；且釋藥速率從(cong) 6 h 開始加快。同樣處方比例，當填充劑為(wei) 乳糖時，藥片連續受擠壓3 次就失去機械強度，從(cong) 3 h 開始釋藥加快。兩(liang) 種藥片的釋藥均隨作用力增大而加快。這說明水溶性填充劑壓製的親(qin) 水凝膠骨架片在體(ti) 內(nei) 的機械強度較不溶性填充劑小。

4、展望

質構儀(yi) 用於(yu) 片劑機械性能的評價(jia) 客觀、靈敏、準確，其形變或力隨時間和位移的變化曲線，為(wei) 片劑的處方研究、工藝優(you) 化、釋放機製探討和產(chan) 品控製等提供了科學的指導。質構儀(yi) 與(yu) 磁共振成像、冷凍掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激光共聚焦顯微鏡等成像方式的聯用將更有力地闡述片劑的結構與(yu) 療效關(guan) 係。質構儀(yi) 除用於(yu) 片劑研究和評價(jia) 外，還廣泛用於(yu) 評價(jia) 包衣膜的楊氏模量，膠囊劑的崩解，乳劑、乳膏、凝膠等半固體(ti) 製劑的附著力和內(nei) 聚力，貼劑的斷裂與(yu) 抗張強度，熱熔擠出條狀固體(ti) 分散體(ti) 的脆性，及模擬牙齒對咀嚼片的咬合滑動。

參考文獻：質構儀(yi) 在片劑研究中的應用進展。中國醫藥工業(ye) 雜誌